Leczenie musi być prowadzone pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Preparat musi być zrekonstytuowany przez wykwalifikowany personel medyczny. Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia). Monoterapia: preparat o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc., 2x/tydz. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tyg. okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia preparatem. Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia preparatem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek preparatu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii: leczenie preparatem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii. Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie preparatem można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m2 zmniejszona do 1,0 mg/m2; dawka 1,0 mg/m2 zmniejszona do 0,7 mg/m2). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich nawrotu po podaniu najmniejszej dawki preparatu, należy rozważyć odstawienie preparatu, chyba że korzyści z leczenia są wyraźnie większe, niż ryzykiem stosowania. Ból neuropatyczny i/lub obwodowa neuropatia: pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni preparatem tylko po starannej ocenie stosunku ryzyka do korzyści wynikających z leczenia. Zalecane modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu - szczegóły patrz ChPL. Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną: preparat o mocy 1 mg podaje się we wstrzyk. dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc., 2x/tydz. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tyg. okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek preparatu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m2 w dniu 4. cyklu leczenia preparatem we wlewie dożylnym trwającym 1 h. po wstrzyknięciu preparatu. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. Skojarzona terapia z deksametazonem: preparat o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc., 2x/tydz. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tyg. okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek preparatu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maks. 4 dodatkowe cykle. Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim: przy dostosowywaniu dawki preparatu w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej w akapicie monoterapia. Dawkowanie u wcześniej nie leczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem: preparat o mocy 1 mg jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem. 6-tyg. okres jest uważany za jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 preparat podaje się 2x/tydz. (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9 preparat podaje się raz/tydz. (w dniach: 1., 8., 22. i 29.). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek preparatu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tyg. w każdym cyklu preparat. Podaje się 9 cykli leczenia skojarzonego. Zalecane dawkowanie preparatu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem - szczegóły patrz ChPL. Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem: przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: liczba płytek krwi powinna wynosić ≥70 x 109/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥1,0 x 109/l; toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii preparatem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem - szczegóły patrz ChPL. Dawkowanie u wcześniej nie leczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (terapia indukcyjna). Terapia skojarzona z deksametazonem: preparat o mocy 1 mg podaje się we wstrzyk. dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc., 2x/tydz. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tyg. okres jest uważany za 1 cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek preparatu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11 cyklu leczenia preparatem. Podaje się 4 cykle leczenia skojarzonego. Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem: preparat o mocy 1 mg podaje się we wstrzyk. dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc., 2x/tydz. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Opisany 4-tyg. okres jest uważany za 1 cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek preparatu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11 cyklu leczenia preparatem. Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg/dobę w dniach 1-14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg/dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg/dobę od cyklu 2. Podaje się 4 cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle. Dawkowanie w terapii skojarzonej preparatem u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych - szczegóły patrz ChPL. Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia: w razie potrzeby dostosowania dawki preparatu z powodu neuropatii należy zapoznać się z zalecaną modyfikacją dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu. Ponadto, gdy preparat podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich ChPL. Dawkowanie u wcześniej nie leczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang.mantle cell lymphoma, MCL). Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP): preparat o mocy 1 mg podaje się we wstrzyk. dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc., 2x/tydz. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany 3-tyg. okres jest uważany za 1 cykl leczenia. Zaleca się podanie 6 cykli preparatu, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle preparatu. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek preparatu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1. każdego 3-tyg. cyklu preparatu: rytuksymab w dawce 375 mg/m2, cyklofosfamid w dawce 750 mg/m2 i doksorubicyna w dawce 50 mg/m2. Prednizon podaje się doust. w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu preparatu. Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza: przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 000/µl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥1 500/µl; liczba płytek krwi powinna wynosić ≥5 000 /µl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony; stężenie hemoglobiny ≥8 g/dl; toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Leczenie preparatem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥3. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. Modyfikacje dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza - szczegóły patrz ChPL. Ponadto, gdy produkt leczniczy podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich ChPL. Pacjenci w podeszłym wieku. Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów powyżej 65. rż. ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak badań dotyczących stosowania preparatu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji. W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących preparat było w wieku 65-74 lat a 10,4% miało najmniej 75 lat. W drugiej grupie pacjentów oba schematy VcR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane. Zaburzenia czynności wątroby, U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby preparat należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m2 we wstrzyk. podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2. Zalecane dostosowywanie dawki początkowej preparatu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby - szczegóły patrz ChPL. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [CrCl >20 ml/min/1,73 m2 pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCl <20 ml/min/1,73 m2 pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, produkt preparat powinien być podawany po zabiegu dializy. Dzieci i młodzież. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania preparatu u dzieci i młodzieży poniżej 18. rż. Brak dostępnych danych.
Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii preparatem obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii preparatem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni. Działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem preparatu. Działania niepożądane pochodzą ze zintegrowanego zestawu danych od 5 476 pacjentów, z których 3 996 było leczonych preparatem w dawce 1,3 mg/m2 pc. W sumie preparat w leczeniu szpiczaka mnogiego otrzymywało 3 974 pacjentów. Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących preparat w monoterapii lub terapii skojarzonej. Zakażenia zarażenia pasożytnicze: (często) półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc, opryszczka zwykła, zakażenie grzybicze; (niezbyt często) zakażenie, zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, posocznica (w tym wstrząs septyczny), odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu, bakteriemia (w tym staphylococcus), jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry, zakażenie ucha, zakażenie gronkowcem, zakażenie zęba; (rzadko) zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epstein-Barr’a, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespół zmęczenia. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (rzadko) nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość; (często) leukopenia, limfopenia; (niezbyt często) pancytopenia, neutropenia z gorączką, koagulopatia, leukocytoza, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna; (rzadko) rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowego, trombocytoza, zespół nadlepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi, plamica małopłytkowa, inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza krwotoczna, naciek limfocytarny. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) obrzęk naczyniowy, nadwrażliwość; (rzadko) wstrząs anafilaktyczny, amyloidozą, reakcja kompleksów immunologicznych Typu III. Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) zespół Cushing'a, nadczynność tarczycy, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego; (rzadko) niedoczynność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (często) odwodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, nieprawidłowa glikemia, hipokalcemia, nieprawidłowe wyniki badań enzymów; (niezbyt często) zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwoju, hipomagnezemia, hipofosfatemia, hiperkaliemia, hiperkalcemia, hipernatremia, nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego, cukrzyca, retencja płynów; (rzadko) hipermagnezemia, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej, nadmiar płynów, hipochloremia, hipowolemia, hiperchloremia, hiperfosfatemi, choroba metaboliczna, niedobór wit. B, niedobór wit. B12, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu. Zaburzenia psychiczne: (często) zaburzenia nastroju, zaburzenia lękowe, zaburzenia snu; (niezbyt często) zaburzenia psychiczne, omamy, zaburzenia psychotyczne, splątanie, niepokój; (rzadko) myśli samobójcze, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenie libido. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neuropatie, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja, nerwoból; (często) neuropatia ruchowa, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy, zaburzenia smaku, letarg, ból głowy; (niezbyt często) drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi, zaburzenia pamięci (bez demencji), encefalopatia, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy, zespół niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe odruchy, omam węchowy; (rzadko) krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy), obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, brak równowagi układu autonomicznego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych, porażenie, niedowład, zamroczenie, zespół pnia mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, zwiększona aktywność psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia ruchowe, inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych, ślinienie się, hipotonia. Zaburzenia oka: (często) obrzęk oka, nieprawidłowe widzenie, zapalenie spojówek; (niezbyt często) krwotok w gałce ocznej, zakażenie powieki, zapalenie gałki ocznej, podwójne widzenie, zespół suchego oka, podrażnienie oka, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka; (rzadko) uszkodzenie rogówki, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, inne nieokreślone zaburzenia oka (w tym powieki), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja, neuropatia wzrokowa, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie). Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zawroty głowy; (niezbyt często) zaburzenie słuchu (w tym szumy), zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie), dyskomfort uszu; (rzadko) krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne nieokreślone; zaburzenia uszu. Zaburzenia serca: (niezbyt często) tamponada serca, zatrzymanie krążenia i oddechu, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory), arytmia, tachykardia, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy), kardiomiopatia, dysfunkcja komór, bradykardia; (rzadko) trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny), Torsade de pointes, dławica piersiowa niestabilna, zaburzenia zastawek serca, niewydolność tętnic wieńcowych, zatrzymanie zatokowe. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie; (niezbyt często) incydent naczyniowo-mózgowy, zakrzepica żył głębokich, krwotok, zakrzepowe zapalenie żył (w tym żył powierzchniowych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie, krwiak (w tym okołonerkowy), słabe krążenie obwodowe, zapalenie naczyń, przekrwienie (w tym gałki ocznej); (rzadko) zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył, niewydolność żylna. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych, kaszel; (niezbyt często) zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry), krwawienie pęcherzykowe, skurcz oskrzeli, POChP, niedotlenienie krwi, przekrwienie dróg oddechowych, niedotlenienie narządów i tkanek, zapalenie opłucnej, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie; (rzadko) niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu orthopnoe, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa, szybkie oddychanie, zwłóknienie płuc, zaburzenia oskrzeli, hipokapnia, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, ucisk w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w górnych drogach oddechowych, podrażnienie gardła, zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności i wymioty, biegunka, zaparcia; (często) krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy), niestrawność, zapalenie jamy ustnej, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit), zaburzenia w jamie ustnej, wzdęcia; (niezbyt często) zapalenie trzustki (w tym przewlekłe), krwawe wymioty, obrzęk warg, niedrożność żołądka i jelit (w tym ileus), dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie jelit, zapalenie żołądka, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowoprzełykowa, zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridium difficile), niedokrwienne zapalenie jelita grubego, zapalenie żołądka i jelit, dysfagia, zespół jelita drażliwego, inne nieokreślone zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obłożony język, zaburzenia motoryki żołądka i jelit, zaburzenia gruczołów ślinowych; (rzadko) ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, obrzęk języka, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kamienie kałowe, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia, wydzielina z odbytu, pęcherze w jamie ustnej i gardle, ból warg, zapalenie ozębnej, szczelina odbytu, zmiana czynności jelit, ból odbytnicy, nieprawidłowe stolce. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych; (niezbyt często) hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby, cholestaza; (rzadko) niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budd-Chiari, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej; (często) wysypka, świąd, rumień, suchość skóry; (niezbyt często) rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne, toksyczno-rozpływna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, zapalenie skóry, zaburzenia włosów, wybroczyny, siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na skórze, łuszczyca, zwiększona potliwość, nocne pocenie, odleżyny, trądzik, pęcherze, zaburzenia pigmentacji; (rzadko) reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessner'a, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny, sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja nadwrażliwości na światło, łojotok, zimne poty, inne nieokreślone choroby skóry, przebarwienia skóry, owrzodzenia skóry, zmiany płytki paznokcia. Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból mięśniowo-kostny; (często) kurcze mięśni, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej; (niezbyt często) drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów, sztywność stawów, miopatie, uczucie ciężkości; (rzadko) rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowożuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba kości, zakażenia i zapalenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej, torbiel maziówkowa. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zaburzenia nerek; (niezbyt często) ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek, zakażenie dróg moczowych, objawy przedmiotowe i podmiotowe z dróg moczowych, krwiomocz, zastój moczu, zaburzenia oddawania moczu, białkomocz, azotemia, skąpomocz, częstomocz; (rzadko) podrażnienie pęcherza moczowego. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) krwotok z pochwy, ból narządów płciowych, zaburzenia erekcji; (rzadko) zaburzenia jąder, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersi u kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w miednicy, owrzodzenie pochwy. Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: (rzadko) aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, zmęczenie, astenia; (często) obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból, złe samopoczucie; (niezbyt często) ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego, obrzęk twarzy, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, zaburzenia błon śluzowych, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, wynaczynienie , powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego, zmiany pragnienia, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała, ból w miejscu wstrzyknięcia; (rzadko) zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, przepuklina (w tym rozwór), upośledzone gojenie, zapalenie, zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego, uczucie obcego ciała. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie masy ciała; (niezbyt często) hiperbilirubinemia, nieprawidłowy proteinogram, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi, zwiększenie stężenia białka C- reaktywnego; (rzadko) nieprawidłowe stężenie gazów we krwi, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT), nieprawidłowy wynik INR (ang. International Normalised Ratio - wystandaryzowany współczynnik czasu protrombinowego), zmniejszenie pH żołądkowego, zwiększenie agregacji płytek, zwiększenie stężenia troponiny I, obecność wirusów i dodatnia serologia, nieprawidłowe wyniki badania moczu. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) upadek, kontuzja; (rzadko) reakcja poprzetoczeniowa, złamania, dreszcze, uraz twarzy, uraz stawu, oparzenia, skaleczenia, ból wywołany procedurami medycznymi, urazy po napromienieniu. Procedury medyczne i chirurgiczne: (rzadko) aktywacja makrofagów. Profil bezpieczeństwa preparatu u 240 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), do którego włączono 240 pacjentów leczonych preparatem w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP) w porównaniu z 242 pacjentami leczonymi rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP] był relatywnie zbieżny z obserwowanym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, a główne różnice opisano poniżej. Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (VcR-CAP) to zakażenie WZW B (<1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobne częstości występowania tych zdarzeń w obu ramionach badania wskazują, że nie można przypisać tych działań niepożądanych do samego preparatu. Istotne różnice w populacji pacjentów z MCL w porównaniu z pacjentami uczestniczącymi w badaniach szpiczaka mnogiego to o ≥ 5% większa częstość hematologicznych działań niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia), obwodowa czuciowa neuropatia, nadciśnienie, gorączka, zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej i zaburzenia dotyczące włosów. Działania niepożądane stwierdzone w badaniu LYM-3002 występujące u ≥1% pacjentów, z podobną lub większą częstością w ramieniu VcR-CAP i z co najmniej możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowym ze składnikami terapii VcRCAP. Dołączono także działania niepożądane stwierdzone w ramieniu VcR-CAP, które badacze uznali za co najmniej możliwie lub prawdopodobnie związane z preparatem na podstawie danych historycznych z badań szpiczaka mnogiego. Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych VcR-CAP. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie płuc; (często) posocznica (w tym wstrząs septyczny), półpasiec (włącznie postać rozsiana i oczna), zakażenie wirusem opryszczki, zakażenia bakteryjne, zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych, zakażenie grzybicze, opryszczka zwykła; (niezbyt często) zakażenie WZW B, odoskrzelowe zapalenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) trombocytopenia, neutropenia z gorączką, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia; (niezbyt często) pancytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość; (niezbyt często) reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (często) hipokaliemia, nieprawidłowa glikemia, hiponatremia, cukrzyca, retencja płynów; (niezbyt często) zespół rozpadu guza. Zaburzenia psychiczne: (często) zaburzenia snu. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja, nerwoból; (często) neuropatie, neuropatia ruchowa, utrata świadomości (w tym omdlenie), encefalopatia, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, zawroty głowy, zaburzenia smak, neuropatia autonomiczna; (niezbyt często) brak równowagi układu autonomicznego. Zaburzenia oka: (często) nieprawidłowe widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zaburzenie słuchu (w tym szumy); (niezbyt często) zawroty głowy, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie). Zaburzenia serca: (często) migotanie serca (w tym przedsionków), arytmia, niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory), niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór; (niezbyt często) zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny). Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie, niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, kaszel, czkawka; (niezbyt często) zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry). Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności i wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej, zaparcia; (często) krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej), wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie żołądka, owrzodzenie jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit, ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit i śledziony), zaburzenia w jamie ustnej; (niezbyt często) zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridium difficile). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby); (niezbyt często) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) zaburzenia włosów; (często) świąd, zapalenie skóry, wysypka. Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: (często) kurcze mięśni, ból mięśniowo-kostny, ból kończyn. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zakażenie dróg moczowych. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, zmęczenie, astenia; (często) obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie. Badania diagnostyczne: (często) hiperbilirubinemia, nieprawidłowy proteinogram, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała. Uczynnienie wirusa półpaśca. Szpiczak mnogi: leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów grupy terapeutycznej Vc + M + P. Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycznej Vc + M + P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych wynosiła 17% w porównaniu z 3% w przypadku pacjentów profilaktycznie przyjmujących takie leki. Chłoniak z komórek płaszcza: profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w ramieniu VcRCAP. Częstość półpaśca w ramieniu VcR-CAP wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki przeciwwirusowej w porównaniu z 3,6% u pacjentów, którzy stosowali profilaktykę przeciwwirusową. Zakażenie i reaktywacja WZW B. Chłoniak z komórek płaszcza: zakażenie HBV ze skutkiem śmiertelnym stwierdzono u 0,8% (n=2) pacjentów w grupie nie otrzymującej produkt leczniczy (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; R-CHOP ) oraz u 0,4% (n=1) pacjentów otrzymujących preparat w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (VcR-CAP). Całkowita częstość zakażeń WZW B była podobna u pacjentów w grupie VcRCAP lub R-CHOP (odpowiednio 0,8% vs 1,2%). Częstość neuropatii obwodowej podczas indukcji leczenia wg toksyczności i rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowej - szczegóły patrz ChPL. Częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej+ - szczegóły patrz ChPL. Pacjenci w podeszłym wieku z MCL: 42,9% pacjentów otrzymujących schemat VcR-CAP było w wieku 65-74 lat a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Chociaż w drugiej grupie pacjentów oba schematy VcR-CAP oraz RCHOP były gorzej tolerowane, ciężkie zdarzenia niepożądane w grupach VcR-CAP wystąpiły u 68% w porównaniu z 42% w grupie R-CHOP. Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego: w badaniu, w którym 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego leczono ponownie preparatem (pacjenci wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie preparatem w schemacie złożonym) stwierdzono, że u przynajmniej 25% badanych do działań niepożądanych (wszystkich stopni) należały: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ≥3 zaobserwowano odpowiednio u 40% i 8.5%.