Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej (stadium choroby B lub C wg klasyfikacji Bineta) u chorych, u których nie jest zalecana chemioterapia skojarzona zawierająca fludarabinę. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu - w monoterapii u chorych z progresją w trakcie lub przed upływem 6 m-cy od zakończenia leczenia rytuksymabem lub schematem zawierającym rytuksymab. Leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z prednizonem szpiczaka mnogiego (stadium II z progresją lub stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona) u chorych powyżej 65. rż., niekwalifikujących się do zabiegu autologicznego przeszczepiania komórek macierzystych szpiku, u których obecność istotnej klinicznie neuropatii w czasie rozpoznania uniemożliwia leczenie schematem zawierającym talidomid lub bortezomib.

Monoterapia przewlekłej białaczki limfocytowej. Chlorowodorek bendamustyny w dawce 100 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. cyklu leczenia; co 4 tyg. Monoterapia chłoniaka nieziarniczego o powolnym przebiegu opornego na rytuksymab. Chlorowodorek bendamustyny w dawce 120 mg/m2 pc. w dniach 1. i 2. cyklu leczenia; co 3 tyg. Szpiczak mnogi. Chlorowodorek bendamustyny w dawce 120-150 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. cyklu leczenia, prednizon w dawce 60 mg/m² pc. dożylnie lub doustnie w dniach 1. i 4. cyklu leczenia; co 4 tyg. Leczenie należy zakończyć lub odroczyć, jeśli liczba leukocytów i/lub płytek krwi spadnie odpowiednio do wartości <3000/µl lub <75 000/µl. Czas trwania leczenia. Czas trwania leczenia zależy od wskazania i uzyskanej odpowiedzi na leczenie. Niewydolność wątroby. Dane farmakokinetyczne nie wskazują na konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy <1,2 mg/dl). Zaleca się zmniejszenie dawki o 30% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,2 do 3,0 mg/dl). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy >3,0 mg/dl). Niewydolność nerek: dane farmakokinetyczne nie wskazują na konieczności dostosowywania dawki u pacjentów, u których Cr_Cl jest większy niż 10 ml/min. Doświadczenie dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest ograniczone. Dzieci i młodzież. Brak doświadczenia dotyczącego stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku.

Wlew dożylny trwający 30-60 min. Wlew musi zostać podany pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Osłabienie czynności szpiku kostnego wiąże się z toksycznością hematologiczną chemioterapii. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeżeli liczba leukocytów i/lub płytek krwi zmniejszyła się odpowiednio do <3000/µl lub <75 000/µl.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Okres karmienia piersią. Ciężka niewydolność wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy >3,0 mg/dl). Żółtaczka. Ciężkie upośledzenie czynności szpiku i głębokie zmiany morfologii krwi (zmniejszenie liczby leukocytów poniżej <3000/µl i/lub liczby płytek krwi poniżej <75 000/µl). Poważny zabieg chirurgiczny wykonany w okresie do 30 dni przed rozpoczęciem leczenia. Zakażenia, zwłaszcza przebiegające z leukocytopenią. Szczepienie przeciw żółtej febrze.

Mielosupresja: u pacjentów leczonych chlorowodorkiem bendamustyny może dojść do zahamowania czynności szpiku. W przypadku wystąpienia mielosupresji wywołanej leczeniem należy przynajmniej raz w tygodniu kontrolować liczbę leukocytów, płytek krwi, stężenie hemoglobiny oraz liczbę neutrofili. Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii zalecane parametry to: liczba leukocytów >4000/µl i liczba płytek krwi >100 000/µl. Odnotowano występowanie zakażeń, w tym zapalenia płuc i posocznicy. W rzadkich przypadkach zakażenie było związane z hospitalizacją, wstrząsem septycznym i śmiercią. Pacjenci z neutropenią i/lub limfopenią leczeni chlorowodorkiem bendamustyny są bardziej podatni na zakażenia. Pacjentom z mielosupresją wywołaną leczeniem chlorowodorkiem bendamustyny należy doradzić kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych zakażenia, włączając gorączkę lub objawy ze strony układu oddechowego. Odnotowano występowanie odczynów skórnych. Obejmowały one wysypkę, toksyczne reakcje skórne oraz wykwity pęcherzowe. Niektóre z tych reakcji wystąpiły u chorych, u których chlorowodorek bendamustyny podawano w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, stąd dokładny związek nie jest pewny. Jeśli odczyny skórne wystąpią, mogą nasilić się i pogorszyć w trakcie kontynuacji leczenia. Jeśli odczyny skórne będą się nasilać, leczenie chlorowodorkiem bendamustyny należy odroczyć lub przerwać. W przypadku wystąpienia ciężkich odczynów skórnych, jeżeli podejrzewa się związek z podaniem chlorowodorku bendamustyny, leczenie należy przerwać. Pacjenci z zaburzeniami pracy serca. W trakcie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi oraz stosować suplementację potasu, gdy stężenie K⁺ obniży się do <3,5 mEq/l, oraz wykonać kontrolne badanie EKG. Można stosować środki przeciwwymiotne do objawowego leczenia nudności i wymiotów. U pacjentów w badaniach klinicznych obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza w związku z leczeniem chlorowodorkiem bendamustyny. Objawy rozwijają się zwykle w ciągu 48 h od podania pierwszej dawki chlorowodorku bendamustyny i bez odpowiedniej interwencji mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek i śmierci. Środki zapobiegawcze obejmują odpowiednie nawodnienie, ścisłe monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, szczególnie stężenia potasu oraz kwasu moczowego. Można rozważyć zastosowanie allopurynolu w ciągu pierwszych 1-2 tyg. leczenia chlorowodorkiem bendamustyny, ale nie jest to standard postępowania. Niemniej jednak odnotowano kilka przypadków zespołu Stevens-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka podczas jednoczesnego stosowania bendamustyny i allopurynolu. Reakcje związane z wlewem w trakcie podawania chlorowodorku bendamustyny były często obserwowane w badaniach klinicznych. Objawy są zwykle łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. W rzadkich przypadkach wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne. Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjenta o objawy sugerujące wystąpienie reakcji związanych z wlewem. U chorych, u których obserwowano reakcje związane z wlewem w przeszłości, w kolejnych cyklach leczenia należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegających wystąpieniu reakcji, takich jak leki przeciwhistaminowe, przeciwgorączkowe i glikokortykosteroidy. Leczenie zwykle nie było kontynuowane u pacjentów, u których wystąpiły w stopniu 3 lub wyższym reakcje typu alergicznego. Antykoncepcja: chlorowodorek bendamustyny działa teratogennie i mutagennie. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia. Mężczyźni nie powinni począć dziecka w trakcie leczenia i w ciągu 6 m-cy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny powinni też zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko nieodwracalnej niepłodności wywołanej przez chlorowodorek bendamustyny. Pozanaczyniowy wlew produktu należy natychmiast przerwać. Po krótkiej aspiracji należy wycofać igłę. Następnie schłodzić okolicę, w której doszło do wynaczynienia leku. Zalecane jest także uniesienie kończyny górnej. Dodatkowe zabiegi lecznicze, np. podanie glikokortykosteroidów, nie przynoszą jednoznacznych korzyści. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże w trakcie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny odnotowano ataksję, neuropatię obwodową oraz senność. Należy ostrzec pacjentów, aby w razie wystąpienia takich objawów unikali wykonywania czynności mogących wiązać się z ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Podczas podawania chlorowodorku bendamustyny w skojarzeniu z lekami o działaniu mielosupresyjnym może dojść do nasilenia działania chlorowodorku bendamustyny i/lub równocześnie stosowanych leków na szpik kostny. Każdy rodzaj leczenia wpływającego na pogorszenie stanu ogólnego pacjenta lub zahamowanie czynności szpiku może nasilać toksyczność chlorowodorku bendamustyny. Jednoczesne stosowanie chlorowodorku bendamustyny z cyklosporyną lub takrolimusem może spowodować nadmierne działanie immunosupresyjne związane z ryzykiem wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. Leki cytostatyczne mogą zmniejszyć zdolność wytwarzania przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających żywe wirusy i zwiększyć ryzyko zakażeń, co może prowadzić do śmierci. Ryzyko to jest większe u pacjentów, u których czynność układu odpornościowego jest już upośledzona w związku chorobą podstawową. Bendamustyna jest metabolizowana z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP). Dlatego istnieje możliwość interakcji z inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir i cymetydyna.

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania chlorowodorku bendamustyny u kobiet w ciąży. W badaniach nieklinicznych chlorowodorek bendamustyny wykazywał działanie letalne dla zarodka/płodu, teratogenne i genotoksyczne. Chlorowodorku bendamustyny nie należy stosować w czasie ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Matka powinna zostać poinformowana o istnieniu ryzyka dla płodu. Jeśli leczenie chlorowodorkiem bendamustyny jest bezwzględnie konieczne w czasie ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, powinna być poinformowana o zagrożeniach dla nienarodzonego dziecka oraz należy ściśle monitorować jej stan. Należy rozważyć konsultację genetyczną. Nie ustalono, czy bendamustyna przenika do mleka kobiecego, dlatego chlorowodorek bendamustyny jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia chlorowodorkiem bendamustyny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji zarówno przed leczeniem, jak i w trakcie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny. Mężczyznom otrzymującym chlorowodorek bendamustyny zaleca się, aby nie planowali poczęcia dziecka w trakcie leczenia i przez 6 m-cy po jego zakończeniu. Pacjenci powinni zwrócić się po poradę na temat możliwości przechowania nasienia przed rozpoczęciem leczenia w związku z możliwością nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia chlorowodorkiem bendamustyny.

Najczęstsze działania niepożądane chlorowodorku bendamustyny to objawy hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność dermatologiczna (reakcje nadwrażliwości), objawy ogólnoustrojowe (gorączka), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie; (rzadko) posocznica; (bardzo rzadko) pierwotne atypowe zapalenie płuc. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) zespół rozpadu guza. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) leukopenia, niedokrwistość; (często) krwotok, niedokrwistość, neutropenia; (bardzo rzadko) hemoliza. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość; (rzadko) reakcja anafilaktyczna, reakcja anafilaktoidalna; (bardzo rzadko) wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia układu nerwowego; (często) bezsenność; (rzadko) senność, bezgłos; (bardzo rzadko) zaburzenia smaku, parestezja, obwodowa neuropatia czuciowa, zespół antycholinergiczny, zaburzenia neurologiczne, ataksja, zapalenie mózgu. Zaburzenia serca: (często) zaburzenia czynności serca, takie jak palpitacje, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu; (niezbyt często) wysięk osierdziowy; (bardzo rzadko) tachykardia, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie, nadciśnienie; (rzadko) ostra niewydolność krążenia; (bardzo rzadko) zapalenie żył. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) zaburzenia czynności płuc; (bardzo rzadko) zwłóknienie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty; (często) biegunka, zaparcia, zapalenie jamy ustnej; (bardzo rzadko) krwotoczne zapalenie przełyku, krwawienie z przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (częstość nieznana) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) łysienie, zaburzenia skórne; (rzadko) rumień, zapalenie skóry, świąd, wysypka plamisto-grudkowa, nadmierna potliwość. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) zanik miesiączki; (bardzo rzadko) niepłodność. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zapalenie błon śluzowych, zmęczenie, gorączka; (często) ból, dreszcze, odwodnienie, brak łaknienia; (bardzo rzadko) niewydolność wielonarządowa. Badania diagnostyczne: (bardzo często) spadek stężenia hemoglobiny, wzrost stężenia kreatyniny, wzrost mocznika; (często) zwiększenie aktywności AST, zwiększenie aktywności ALT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności bilirubiny, hipokaliemia. Odnotowano niewielką liczbę przypadków zespołu Stevens-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka u chorych, którzy otrzymywali bendamustynę w skojarzeniu z allopurynolem lub w skojarzeniu z allopurynolem i rytuksymabem. Wskaźnik CD4/CD8 może być zmniejszony. Obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów. U pacjentów z immunosupresją ryzyko zakażenia (np. wirusem półpaśca) może być zwiększone. Istnieją pojedyncze doniesienia o wystąpieniu martwicy po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym, a także toksycznej nekrolizy naskórka, zespołu rozpadu guza oraz anafilaksji. Istnieją doniesienia o rozwoju wtórnych nowotworów, m.in. zespołu mielodysplastycznego, chorób mieloproliferacyjnych, ostrej białaczki szpikowej oraz raka odoskrzelowego. Ich związek z leczeniem chlorowodorkiem bendamustyny nie został ustalony.

Podczas podawania chlorowodorku bendamustyny w 30-min. wlewie, raz/3 tyg., maks. tolerowana dawka wynosiła 280 mg/m². Kardiologiczne objawy niepożądane w stopniu 2 wg CTC ze zmianami niedokrwiennymi w EKG uznane zostały za objawy ograniczające dawkę. W kolejnym badaniu, w którym chlorowodorek bendamustyny podawano w 30-min. wlewie w dniach 1 i 2 co 3 tyg. maks. tolerowana dawka wynosiła 180 mg/m². Toksyczność ograniczająca dawkę stanowiła trombocytopenia w stopniu 4. Kardiologiczne objawy niepożądane nie ograniczały dawki w tym schemacie. Nie istnieje swoista odtrutka. Skutecznymi środkami zaradczymi ograniczającymi hematologiczne działania niepożądane mogą być: przeszczepienie szpiku kostnego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (masa płytkowa, koncentrat krwinek czerwonych) lub podanie hematopoetycznych czynników wzrostu. Chlorowodorek bendamustyny i jego metabolity są usuwane z organizmu dializą jedynie w ograniczonym stopniu.

Chlorowodorek bendamustyny jest alkilującym lekiem przeciwnowotworowym o wyjątkowych właściwościach. Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze chlorowodorku bendamustyny wynika przede wszystkim z tworzenia wiązań krzyżowych między pojedynczą i podwójną nicią DNA w wyniku alkilacji. W związku z tym dochodzi do zaburzenia czynności matrycy DNA, syntezy i naprawy DNA. Skuteczność przeciwnowotworową chlorowodorku bendamustyny wykazano w szeregu badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych linii ludzkich komórek nowotworowych (raka piersi, niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego raka płuc, raka jajnika i różnych białaczek) oraz w badaniach in vivo na różnych doświadczalnych modelach nowotworowych guzów pochodzenia mysiego, szczurzego i ludzkiego (czerniak, rak piersi, mięsak, chłoniak, białaczka i drobnokomórkowy rak płuc).

1 fiol. zawiera 25 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci jednowodnego chlorowodorku bendamustyny).