Leczenie dużych epizodów depresyjnych. Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania u dorosłych.

Zalecana dawka to 25 mg raz/dobę, zażywana doustnie wieczorem przed snem. Po 2 tyg. leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz/dobę, tj. do 2 tabl. po 25 mg przyjmowanych przed snem. Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz. W każdym przypadku zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu monitorowania wyników testów czynnościowych wątroby. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy. Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz: po około 3 tyg., po 6 tyg. (koniec ostrej fazy), po 12 tyg. i po 24 tyg. leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane. Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3- krotnie przekracza górny zakres normy. Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. Czas trwania leczenia. Aby zapewnić ustąpienie objawów, pacjenci z depresją powinni być leczeni wystarczająco długo, przynajmniej 6 m-cy. Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatyną. Po przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI lub SNRI u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby ich uniknąć, należy sprawdzić w ChPL aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupy SSRI/SNRI, jak należy go odstawiać. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI. Przerwanie leczenia. Nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki podczas przerywania leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku. Ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25-50 mg/dobę) u pacjentów w podeszłym wieku (<75 lat) z depresją. Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat. Z tego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej. Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku. Zaburzenie czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane dotyczące stosowania agomelatyny u chorujących na depresję pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę tym pacjentom. Zaburzenie czynności wątroby. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności agomelatyny u dzieci powyżej 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Brak dostępnych danych. Agomelatyna nie ma zastosowania w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dzieci do 2 rż.

Tabl. powl. produktu mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zaburzenia czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekraczająca górny zakres normy. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna).

U pacjentów leczonych produktem, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10- krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę. Większość tych przypadków wystąpiła w pierwszych m-cach leczenia. Uszkodzenie wątroby następuje głównie na poziomie hepatocytów, przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają do poziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania produktu. Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii uważnie monitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby lub jednocześnie stosujących produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np.: z otyłością, nadwagą, niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby, cukrzycą, z zaburzeniami spowodowanymi spożywaniem alkoholu i/lub spożywających znaczne ilości alkoholu oraz jednocześnie leczonych produktami leczniczymi, których stosowanie niesie ryzyko uszkodzenia wątroby, leczenie produktem można zalecać tylko po uważnym rozważeniu korzyści i ryzyka. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby, a leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i/lub AspAT >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu. Należy zachować ostrożność, podając produkt pacjentom, u których przed leczeniem aktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu). Jak często badać czynność wątroby: przed rozpoczęciem leczenia; następnie: po około 3 tyg., po około 6 tyg. (koniec ostrej fazy), po około 12 i 24 tyg. (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane. Zwiększając dawkę należy ponownie przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, należy w ciągu 48 h powtórzyć badania czynności wątroby. W czasie leczenia: leczenie produktem należy natychmiast przerwać, jeśli: u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby (takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, utrzymujące się i niewyjaśnione zmęczenie); aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy. Po przerwaniu leczenia produktem należy powtarzać badania czynności wątroby, dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy. Nie zaleca się produktu w leczeniu depresji u pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności produktu w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowano zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo. Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej. Produkt nie powinien być stosowany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwa i skuteczności tego produktu. Produkt powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy manii. Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tyg. leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentów należy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów poniżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy powiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowań lub myśli samobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia się o poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią. Należy zachować ostrożność, stosując produkt z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję na agomelatynę. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/na dawkę, to to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę zawroty głowy i senność jako częste działania niepożądane, należy ostrzec pacjentów przed ograniczeniem ich zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przez CYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lub zwiększać biodostępność agomelatyny. Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, co powoduje 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powoduje kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Choć nie otrzymano specyficznych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia. Ryfampicyna - środek indukujący wszystkie 3 cytochromy biorące udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę). In vivo agomelatyna nie pobudza izoenzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo ani innego izoenzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji na produkty lecznicze metabolizowane przez CYP450. Agomelatyna nie zmienia wolnego stężenia produktów leczniczych silnie wiążących się z białkami osocza ani vice versa. W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych czy farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być w populacji docelowej przepisywane jednocześnie z produktem: pochodnymi benzodiazepiny, litem, paroksetyną, flukonazolem i teofiliną. Skojarzenie produktu z alkoholem nie jest wskazane. Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania na zwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych. Dlatego konsekwencje kliniczne jednoczesnego leczenia za pomocą TE i produktu są uważane za mało prawdopodobne. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Brak danych lub jest ich ograniczona liczba (dotyczących mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy. Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania produktu podczas ciąży. Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity są wydzielane do kobiecego mleka. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazały wydzielanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub nie zastosować produktu, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla kobiety. Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność.

W badaniach klinicznych ponad 8 000 pacjentów z depresją otrzymywało produkt. Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych 2 tyg. leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Zaburzenia psychiczne: (często) lęk; (niezbyt często) myśli lub zachowania samobójcze, pobudzenie oraz powiązane objawy (takie jak drażliwość i niepokój), agresja, koszmary senne, nietypowe sny, stan splątania, mania/hipomania - objawy te mogą być także spowodowane przez chorobę podstawową; (rzadko) omamy. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy, senność, bezsenność; (niezbyt często) parestezje, zespół niespokojnych nóg, migrena; (rzadko) akatyzja. Zaburzenia oka: (niezbyt często) niewyraźne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) szumy uszne. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, biegunka, zaparcie, ból brzucha, wymioty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększone wartości AlAT i/lub AspAT [w badaniach klinicznych wartości >3- krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu dla AlAT i/lub AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25 mg/dobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę 50 mg/dobę wobec 0,5% po placebo]; (niezbyt często) zwiększona aktywność γ-glutamylotransferazy (GGT) (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu); (rzadko) zapalenie wątroby, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu) niewydolność wątroby, żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) egzema, wzmożone pocenie, świąd, pokrzywka; (rzadko) wysypka rumieniowata, brzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból pleców. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (rzadko) zatrzymanie moczu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie mc.; (niezbyt często) zmniejszenie mc. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL.

Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniu agomelatyny zgłaszano objawy: ból nadbrzusza, senność, zmęczenie, pobudzenie, lęk, napięcie, zawroty głowy, sinicę lub złe samopoczucie. Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne. Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskie w specjalistycznym ośrodku.

Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT1 i MT2) i antagonistą receptorów 5-HT2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie ma powinowactwa do receptorów α i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych i benzodiazepinowych. Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego. Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej i nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny.

1 tabl. powl. zawiera agomelatynę z kwasem cytrynowym co odpowiada 25 mg agomelatyny.